N-羥基琥珀酰亞胺的主要應用

      N-羥基琥珀酰亞胺的應用主要有以下幾個方面：

      1、用于生物醫學材料

      生物醫用材料(biomedical material)是對生物體進行診斷、修復或替換其病損組織、或增進其功能的新型高技術材料。生物醫用材料是研究醫療器械和人工的基礎，是材料學科的重要分支，隨著生物技術的蓬勃發展和重大突破，生物材料己成為各國科學家競相進行開發和研究的熱點。目前，生物材料已處于實現重大突破的邊緣，將來，科學家有可能借助于生物材料設計和制造整個人體，生物醫用材料及其制品產業將成為未來世界經濟的一個支柱產業。

N-羥基琥珀酰亞胺的衍生物N-羥基琥珀酰亞胺基生物素酯就是合成醫用生物材料的重要原料，它與含氨基、羥基的化合物反應生成酰胺、酯等新的化合物，用于自組裝界面功能化的自組裝膜(SAMs)，對諸如分子器件、傳感器、生物和表面修飾材料等多種材料的應用起著至關重要的作用。在SAMs烷烴鏈的另一端接一些比較復雜的功能基團，如二茂鐵基、生物素基團等，這些單層膜于是就變成研究表面現象、電子轉移以及分子識別的模型體系。而在固體表面上組裝生物素終端化的薄膜，再利用生物素與其它物質特別是親合素(Avidin)/鏈霉親合素(Streptavidin)/中性親合素(Neutravidin)吸附結合，從而得到新的組裝體系。Biotin-Avidin / Streptavidin / Neutravidin分子組裝體系的研究應用己經非常多，Biotin-Avidin / Strepta / vidin / Neutravidin自組裝膜體系實現的主要方法是:1)界面固定各種親合素，進而與生物素衍生物進行組裝;2)界面固定生物素衍生物，進而與親合素或鏈霉親合素或中性親合素組裝。因此，各種有機分子和生物分子的生物素化，是研究Biotin-Avidin / Streptavidin / Neutravidin自組裝膜體系應用的關鍵。

      2、 用于放射藥物的標記

      隨著分子核醫學的發展，對放射藥物的研究進入了一個新的階段。99Tcm因為其較短的半衰期、良好的物理性質、價廉易得而成為目前核醫學檢查中常用、前景為廣闊的放射性核素之一。

     99Tcm 標記有直接標記法和間接標記法。直接標記法的條件比較激烈，對蛋白質的損傷比較大，并且鍵合不牢固，容易脫落，因而目前更多關注是間接標記法。間接標記法是通過雙功能螯合劑（BFCA）將放射性核素與標記物偶聯起來，雙功能螯合劑猶如一座橋梁，一端連接要標記的目標化合物，另一端絡合放射性核素99Tcm，在普通的條件下即可完成標記。常用的BFCA巰基乙酰三甘氨酰-N-羥基丁二酰亞胺酯(NHS-MAG3)和聯肼尼克酰胺在99Tcm標記中起著重要的作用。NHS-MAG3合成的主要原料有SATA, N-羥基丁二酰亞胺及三甘氨酸。

 

      3、 合成丁胺卡那霉素

      丁胺卡那霉素早由Yagisawa于1972年在Antibiotiotics雜志上公開發表，屬于氨基糖苷類素。它以其低毒性和廣譜菌性的獨特優勢在糖苷類中所占的份額已經由1999年的5%上升至目前的12%，無論是在非典型肺炎的還是禽流感的預防方面，丁胺卡那霉素都起到了非常重要的作用。

      4、 合成反相色譜的柱前衍生試劑

      N-羥基琥珀酰亞胺活性酯是近幾年發展起來的一類新型衍生試劑，它們與氨基化合物有很強的反應能力，與醇、酚、巰基等不反應，選擇性好。N-羥基琥珀酰亞胺活性酯中的N-羥基琥珀酰亞胺萘氨基甲酸酯、6-氨基喹啉基-N-羥基琥珀酰亞胺甲酸酯等屬于氨基甲酸酯類試劑，用于柱前衍生高效液相色譜分離測定氨基化合物取得了良好的效果。

      N-羥基琥珀酰亞胺活性酯是多肽合成的中間體，能被分離純化得到成品結晶，比較穩定，能夠放置保存。N-羥基琥珀酰亞胺活性酯能與一級胺和二級胺反應，與氨基組分縮合反應選擇性高，不為羥基干擾，在適量的催化劑存在下可以加快衍生反應速度，徐國良[成功地合成了N-羥基琥珀酰亞胺-α-萘乙酸酯，并用其作為柱前衍生試劑，研究了反相高效液相色譜(HPLC)分離測定氨基酸，發現該試劑與氨基酸衍生條件簡單、快速、完全。HPLC分離條件簡單。檢測下限達pmol級。

      5、 合成交聯劑

      膠原具有天然的低毒性、低免疫性、低抗原性、可引導以及與人體相容性好的優點，被應用于生物醫學材料和臨床醫療領域，但未經交聯處理的膠原支架往往具有降解速率過快、易發生收縮形變以及機械性能不足等缺點，無法滿足組織工程支架的要求。目前，膠原支架穩定化處理的方法主要是通過物理或化學的方法對支架進行交聯。

      王迎軍等選用無毒、生物相容性良好的EDC/NHS ( N-羥基琥珀酰亞胺)作為膠原的交聯劑，并對交聯前后膠原的物理化學性質及顯微結構特征進行比較研究。經過實驗發現，采有EDC/NHS作為交聯劑對膠原進行交聯處理，發生了交聯反應，膠原的變性溫度和抗酶解能力提高，吸水率和溶脹率降低，同時交聯后的膠原微結構更加緊密有序，說明其熱穩定性和結構穩定性增強，具備更優良的性能，可在醫學上得到的應用。

      N-羥基琥珀酰亞胺合成路線概述

      合成路線一

      將丁二酸酐與游離羥胺在甲醇中反應，蒸發溶劑后，將所得產物在真空下160℃加熱1.5小時，用各種有機溶劑提取、結晶，得到的產物是無水N-羥基丁二酰亞胺。此法所用原料游離羥胺是一種強還原劑，在空氣中易氧化，不易保存。此外，反溶劑甲醇沸點低，毒性大，環境污染嚴重，目前這種合成路線已被淘汰。

       合成路線二

       將丁二酸酐和鹽酸羥胺在125℃和160℃下熔化進行反應，然后高真空高溫脫水，將反應產物用大量的各種有機溶劑提取以得到產物一無水N-羥基丁二酰亞胺。

 該合成路線產品收率50%，產品純度差、收率低，而且操作較麻煩，并有的危險。使用價值不高。

      合成路線三

      將丁二酸酐與羥胺在一含水、二氧六環的混合溶液體系進行反應。反應后，在真空下蒸餾除去水和二氧己環。再將剩余物在160℃/1.3KPa加熱到不再有水蒸出。然后再用沸騰的乙酸乙酯充分提取所得剩余物，在真空下濃縮提取物，在乙酸乙酯中進行重結晶得到無水的N-羥基丁二酰亞胺。

與一條路線相比，這條路線改動不多，將溶劑甲醇改為毒性較小的二氧六環和水，雖可得75%收率，但產物中往往混有5%-10%的丁二酸配難以除去，若要獲得商品級的產物，后處理過程復雜，且要損失15%-20%產物。

      合成路線四

      以游離經胺、丁二酸酯為原料，先合成N-羥基丁二酰亞胺單水合物，然后在0.3kPa下真空脫水得到無水N-羥基丁二酰亞胺，粗品收率可達70%。